有人去过北京中科医院 http://baidianfeng.39.net/a_yufang/161225/5154120.html?32月24日，在武汉，刘森波（右）与同事梅乙奇将病毒样本从箱仓取出《环球》杂志记者/彭茜人类与病毒的斗争源远流长。从长期困扰人类的艾滋病、丙型肝炎、流感，再到当下的新型冠状病毒，人们一直希望开发出有效的抗病毒药物，抵御病毒对人体的“攻击”。但是，病毒独特的结构和增殖方式，让抗病毒药物研发存在天然挑战。超过十年的新药研发周期也使得短期发现针对突发传染病疫情的特效药为之不易。天然挑战在自然界中，细菌和病毒都是常见病原体微生物。科学家对于抗菌药物即抗生素的研发长达约80年之久，已开发出了红霉素、头孢菌素等多种抗生素，但强有力的病毒“杀手”依然很少。美国国家卫生研究院研究学者、免疫学博士王宇歌接受《环球》杂志记者专访时说，这一方面是因为抗病毒药物研发历史相对较短，但更重要的是病毒独特的结构，给抗病毒药物研发带来的天然挑战。细菌是有独立细胞结构的微生物，不需依赖其他宿主细胞，所以比较容易开发抗生素来针对细菌的整个细胞结构。而病毒没有自己的细胞结构和代谢系统，必须寄生在宿主细胞内不断复制增殖，因此很难找到只针对病毒靶点而不影响宿主细胞正常功能的化合物作为抗病毒药物。王宇歌说，目前一些抗病毒药物发挥作用的主要方式是抑制病毒的复制或吸附，但由于很多病毒复制所用的细胞器就来自人体，如核糖体，相应的抗病毒药物也会给人体带来很大副作用。“一般抗病毒药物开发多会针对病毒复制周期的关键蛋白来尽量减少产生副作用。但即使很多药物能顺利通过体外实验和动物实验，进行到临床试验时都会因为毒性大或副作用多而被终止掉。”美国哈佛医学院病毒免疫学博士后孙小明说。同样，由于细菌有较多共性，目前有很多广谱抗生素可对多种细菌发挥显著抑制效果。而病毒种类多差异大，每种病毒复制情况不一样。需要针对特定一种病毒开发抗药物，才能精确抑制病毒复制，有效的广谱抗病毒药因此十分稀少。《自然》杂志近日发表评论文章说：“新冠病毒的暴发再次强调了开发对抗冠状病毒的广谱抗病毒疗法的重要性。”孙小明说，致病病毒还非常容易变异，尤其是RNA病毒，所以特别容易出现耐药性，让药物失去抗病毒效果。新冠肺炎疫情的“罪魁祸首”就是一种RNA病毒。尽管目前已有一些抗病毒药物问世，但研究人员对其有效性存疑。王宇歌说，以用于治疗流感的神经氨酸酶抑制剂达菲为例，其有效性一直存在争议。因为病毒感染有自限性，急性病毒感染周期是7到14天，如发病后患者没有死亡，一般会自愈。很多情况下很难评价是药物作用，还是病人自动痊愈。特效药期待需“回归理性”尽管近期已有多家科研机构报告了一些候选新药可能对新冠病毒有抑制作用，但专家指出，这些多是在体外细胞实验层面观察到的效果，并未被人体临床试验验证，有些连基本的安全性都无法保证。对于不了解药代动力学和药效学原理的公众来说，过度宣传药物筛选的实验结果会起到误导作用，对特效药的期待需“回归理性”。“很多药物在体外实验中有一定效果，并不一定说明在人体中就有作用，必须通过临床试验验证。即便药物在个例的临床观察显示出一定效果，也并不代表这个药品在严密的临床研究下能被证明有效，可能还会带来严重毒副作用，”感染性疾病领域新药研发专家、腾盛博药的总裁兼首席执行官洪志博士接受《环球》杂志记者专访时说。王宇歌也表示，在体外实验中，只要提高各种抗病毒药物的浓度，几乎都能杀死病毒。“现在大家处于非常特别时期，患者有求生机的急迫感，商人有商机考虑，其他人有不同动机，混在一起需要警惕。希望大家能端正态度，从患者生机多考虑，少一点商机和动机。”洪志说，应对疫情大家都有急迫需要，但不能跳过科学的程序。一款药物能真正应用于患者，需经历以下科学流程。第一阶段是药物临床前研究，包括确定药物靶点和化合物、明确药理作用以及制剂的初步开发等，平均需2至4年。体外细胞实验就属于该阶段。第二阶段是临床试验，这是验证药物在人体内安全性和有效性的唯一方法，也是新药研发过程中资金和时间投入最多的环节，共三期的临床试验从启动到完成平均需4至6年。第三阶段是通过临床试验后注册上市及上市后的监测，平均需要1至2年。而面对突发传染病疫情，耗时十年多研发一款针对性新药是“远水难救近火”，“老药新用”成为一种更实际的操作。“病毒感染暴发时间和地点都无法预测，在时间空间上来说对研发新药都是非常困难的，但是随着药物越来越多，对这种新发传染病来说，老药新用确实是一个可行的方法，至少大部分药物是经过临床实践的，对其安全性和副作用都比较了解。”孙小明说。目前抑制中东呼吸综合征冠状病毒的药物瑞德西韦、抗疟疾老药磷酸氯喹、流感治疗药物法匹拉韦等药物已经在中国武汉、广州等地陆续开展临床试验。在中国临床试验注册中心平台上，以“新型冠状病毒”为检索词可搜索到百余项注册临床试验，涵盖西药、中药、干细胞疗法等，且数字每天都在增加。但有相关专家指出，在进行“老药新用”过程中，对于药物剂量的把握需谨慎，以防产生毒副作用。2月21日，湖北省卫生健康委员会下发通知，要求严密观察磷酸氯喹在治疗新冠肺炎中的不良反应。根据中国科学院武汉病毒所通报，该药在成人中的致死剂量为2至4g，而且是急性致死。再以目前在中国进行的两个瑞德西韦临床试验为例，二者分别针对轻中症和重症患者，均是直接进入三期临床试验。瑞德西韦是由美国吉利德公司开发的一款在研药物，为核苷类抑制剂，主要抑制冠状病毒的RNA聚合酶。王宇歌说，该临床试验设计本身是全面可靠的，但二者均没有进行剂量依赖/药物逐渐加量的临床试验，所以想通过这两个临床试验找到最佳药物剂量，可能会存在一些挑战。有专家建议，目前要想找到有效应对新冠肺炎的治疗方案，还需在基础研究上多下功夫，包括病理解剖和免疫学机制研究等。探寻产生细胞因子风暴、炎症状态机制的原因、抗体的产生及其效应、病毒的清除与转归等都是值得
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