摘要
参比制剂作为仿制药的标杆，是仿制药质量和疗效一致性评价研究的对照药品，其遴选工作是开展药品仿制的起点，对仿制药研究具有重要意义。本文将全面梳理我国参比制剂遴选工作的政策要求，对比中美两国监管机构对参比制剂的管理方式，并对我国参比制剂目录未通过品种与已发布化学仿制药参比制剂调整情况进行分析，以期进一步明晰我国仿制药参比制剂的遴选原则，理清参比制剂遴选思路，为申请人选择参比制剂提供参考。
背景
年8月，国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔〕44号)［1］，自此我国全面启动了仿制药质量与疗效一致性评价工作，并明确药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量与疗效一致性评价。仿制药的一致性评价与参比制剂密切相关，参比制剂是仿制药研发的起点，也是仿制药研发的终点，已经成为药品研发和审评的标杆。对于参比制剂遴选原则的正确理解和应用，有利于从源头理清研发思路，推动仿制药研发和一致性评价的高效开展。本文通过分析中美两国监管机构对于参比制剂的管理方式，从而对于我国化学仿制药参比制剂遴选与管理进行回顾与讨论，进一步明晰化学仿制药参比制剂的遴选原则。一
中国仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂相关政策梳理
参比制剂是指经国家药品监管部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品，其遴选与公布应按照国家药品监管部门相关规定执行［2］。在我国，一般采用境内外首个获批上市且具有完整和充分安全性、有效性数据的原研药品或在美国、日本或欧盟等批准上市并获得参比制剂地位的国际公认同种药品［3－4］。
年3月，国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发［］8号)［5］，共提出6点意见，包括明确评价对象和时限、确定参比制剂遴选原则、合理选用评价方法、落实企业主体责任、加强对一致性评价工作的管理、鼓励企业开展一致性评价工作，自此也拉开了参比制剂遴选的序幕。年3月，国家药品监督管理局(NationalMedicalProductAdministration，NMPA)发布《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》(年第25号)［3］，明确了化学仿制药参比制剂遴选与确定程序、遴选原则、遴选路径以及确定程序，由国家药品监督管理局药品审评中心(CenterforDrugEvaluation，CDE)对外公示审议结果，公示期为10个工作日，公示后，报NMPA发布。截至年7月15日，NMPA已发布55批参比制剂，涉及个品种，个品规。二
中国和美国参比制剂遴选政策比较
年1月，美国FDA发布了题为“ＲeferencingApprovedDrugProductsinANDASubmissions”的新指南草案，并于年10月正式定稿，指南明确了referencelisteddrug(ＲLD)与referencestandard(ＲS)的概念与确认方式。FD＆C法案和美国FDA法规要求ANDA申请人在其ANDA申请中，须“参照”特定上市药物开展药学研究作为其获得ANDA批准依据，该上市药物为ＲLD。ＲS由美国FDA指定，是ANDA申请人在ANDA品种研制过程中开展必要的体内生物等效性(bioequivalence，BE)研究时须使用的药品［6］。美国FDA通常选择ＲLD作为ＲS，若ＲLD具有多个批准剂量，美国FDA通常选择最高剂量作为ＲS。如果美国FDA无法选择ＲLD作为ＲS(例如，出于安全性和有效性以外的原因而将ＲLD撤出销售)，则会考虑先前批准的与该ＲLD等效的仿制药作为ＲS，这种情况下，所选择的ＲS一般是市场上销售额最高的产品。美国的ＲLD强调原研地位，而ＲS与ＲLD是既相互关联、又相对独立的概念。ＲLD与ＲS均是美国国内上市的药物，由美国监管机构指定。因此，在美国进行药品的仿制，申请人不存在参比制剂的选择问题，只需要按照橙皮书择相应的ＲLD与ＲS开展研究。当少部分产品在橙皮书上缺乏相关信息时，申请人提出申请、建议美国FDA指定ＲLD或ＲS并纳入橙皮书。在我国，参比制剂由申请人选择后在参比制剂平台登记，经过初审，提交一致性评价专家委员会审议，在CDE网站进行公示，最后由NMPA进行正式发布。由于我国参比制剂遴选相关制度建立时间较短且许多产品的原研药并未在国内上市，因此需要调研大量背景信息。在这样的背景下，为规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，保证公平、公正、公开，目前采取了现行的申请人申请制度。中美两国政策的具体比较详见表1。▲表1-中美两国参比制剂政策比较三
参比制剂遴选中的特殊情况讨论
在我国，参比制剂的遴选和认定是开展仿制药研发和一致性评价的首要工作，只有首先明确参比制剂，才能进一步开展质量和疗效的对比研究。然而，参比制剂的遴选和认定工作复杂、繁琐，且常面临诸多问题，需综合考虑和统筹规划，会有部分产品经专家委员会审议未通过，甚至还有部分品种不推荐参比制剂的情况;此外，已发布的参比制剂也可能根据实际情况进行动态调整。因此，如果研究单位片面追求研发进度，在NMPA公布拟仿制药物的参比制剂前即全面开展研究工作，可能造成不必要的损失。下面，本文将对近年来不予推荐参比制剂的情况进行梳理，对申请人提交参比制剂申请但未获认定的原因进行剖析。3．1不推荐参比制剂的情况
年8月27日，CDE发布《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录(第一批)》，涉及注射剂、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、口服溶液剂等10余种剂型的个品种［7］。在此基础上，CDE审评部门针对在审品种制定了药学研究技术要求，于年2月20日发布并公开征求意见，主要包括电解质类注射液、非治疗性非处方药物(OTC)等［8］。此外，年1月27日，CDE公开征求《门冬氨酸鸟氨酸注射液药学研究技术要求(征求意见稿)》和《盐酸托烷司琼注射液药学研究技术要求(征求意见稿)》意见［9］，其原研产品不符合目前技术要求或已全球撤市。对于此类无参比制剂的化学药品，NMPA也正积极研究相关政策，待政策明晰后进一步推进。3．2参比制剂申请不予通过的情况
年3月28日，NMPA发布了《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》，对参比制剂遴选原则、路径、确定程序、存疑处理方式等关键步骤均予以了规范，并明确参比制剂遴选最终由专家委员会审议确定，因此，参比制剂的最终认定或不予通过均是基于专家共识。而对于存疑品种，除既往经专家委员会论证或现行法规、政策等可解决的异议，也由专家委员会审议，原则上同一问题专家委员会论证不超过2次［3］。截至年7月15日，已有个品规的参比制剂经专家审议未予通过，未通过的原因主要有以下几个方面。首先，对于原研药未撤市，但在参比制剂遴选平台推荐的同品种仿制药，这种拟推荐的仿制药并不具备参比制剂地位，不符合《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》(年第25号)遴选原则。如无特殊情况，此类产品难以通过专家审议成为参比制剂。其次，对于一些上市年代较早的产品，可能上市时并没有充足的安全性、有效性数据，这也是较为常见的未通过原因。再者，对于参比制剂的选择，上市国也是需要考虑的因素。根据《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》(年第25号)中的要求:参比制剂首选欧盟、美国以及日本等监管体系较为完善的机构批准上市的原研药品。这个要求主要考虑到部分获得参比制剂地位的原研药品可能并未进口国内，选择欧盟、美国、日本等发达国家或地区的上市产品作为参比制剂，可以在一定程度上降低质量不可控风险;值得申请人注意的是，对于此类制剂的研究，研究人员除